«Para la enfermedad de Fabry existe actualmente una nueva terapia oral y personalizada»

- ¿Qué es la enfermedad de Fabry y cuáles son sus causas? ¿Es una enfermedad hereditaria?

La enfermedad de Fabry es un tipo de enfermedad que pertenece al grupo de enfermedades de depósito lisosomal, llamada así porque está provocada por el deposito en los lisosomas (una parte de las células del organismo) de una sustancia grasa llamada globotriaosilceramida, o Gb3. Es una enfermedad hereditaria que está causada por una mutación a nivel de los genes. Este gen defectuoso va a provocar la deficiencia de una enzima llamada alfa-galactosidasa, la cual es necesaria para que las células del organismo puedan eliminar esa sustancia grasa (Gb3).

Los pacientes con la enfermedad de Fabry, al tener una alteración genética, no producen esa enzima o lo hacen en una cantidad pequeña o defectuosa. Por lo que, al no disponer de esa enzima (o no funcionar correctamente), las células son incapaces de eliminar la Gb3 y por tanto se va a ir acumulando en el interior de todas las células provocando daño en las células y en todos los órganos.

Como la causa de la enfermedad está en los genes se va a trasmitir de una generación a otra.

- ¿Qué incidencia tiene la enfermedad de Fabry en Alicante?

La enfermedad de Fabry es considerada como una enfermedad rara. No se conoce exactamente la incidencia real pero se calcula que es aproximadamente de 1 por cada 100.000 o 120.000 personas. Para una provincia como Alicante, que tiene una población de casi 2 millones de habitantes, esta cifra nos daría una incidencia de aproximadamente 20 pacientes. Sin embargo, en nuestra provincia esta prevalencia es mucho mayor y tenemos datos de unos 70 pacientes (posiblemente alguno más). Esto se debe a que, al ser una enfermedad hereditaria, en nuestra provincia se concentran varias familias muy numerosas con muchos miembros afectados.

- ¿Cuál es la diferencia en incidencia y forma de manifestarse la enfermedad entre hombres y mujeres?

La enfermedad de Fabry está ligada al cromosoma X. Esto es así porque el gen defectuoso, el GLA, está localizado en el cromosoma X de las células. Hay que recordar que los varones tienen un cromosoma X (heredado de la madre) y un cromosoma Y (heredado del padre), mientras que las mujeres tienen dos cromosomas X (heredado uno de cada progenitor). Un varón que tenga la enfermedad solo podrá trasmitírsela a las hijas y nunca a los hijos, ya que a ellos les trasmite el cromosoma Y. En cambio una mujer enferma puede trasmitir la enfermedad tanto a los hijos como a las hijas (aunque también puede no trasmitirla ya que de los dos cromosomas X que tiene puede trasmitir sólo el cromosoma X sano).

Las mujeres, al tener 2 cromosomas X (y generalmente solo uno de ellos está dañado) es posible que no tengan muchos síntomas, ya que se compensa con la actividad del otro cromosoma sano. No obstante, también hay mujeres con enfermedad de Fabry muy grave tanto como los hombres. En el caso de los hombres, como la producción de enzima depende del único cromosoma X que tienen, siempre van a desarrollar la enfermedad.

- ¿Cuáles son los síntomas? ¿Es progresiva?

Es una enfermedad progresiva porque ya nacemos sin la enzima GLA y por tanto se empieza a acumular el material graso en las células desde el momento del nacimiento. Al principio, el acúmulo es pequeño y el daño que provoca es ligero, pero a medida que pasa el tiempo, el acúmulo es mayor y empiezan a dañarse de forma severa varios tejidos y órganos. Como el acúmulo se produce en todas las células del organismo, estos pacientes tienen síntomas muy diversos. Sobre todo se afectan las células que recubren los vasos sanguíneos, la piel, los ojos, el aparato digestivo, los riñones, el corazón y el sistema nervioso, entre otros órganos.

En general, en la infancia y en la juventud predominan las lesiones en la piel, adormecimiento y hormigueo de manos y pies, crisis de dolor severo en extremidades, falta de sudoración, intolerancia al ejercicio o al calor, dolor abdominal, etc. En la edad adulta se produce el daño de órganos vitales como el corazón, el riñón y el cerebro.

Hay una variante de la enfermedad que se llama "Enfermedad de Fabry de presentación tardía", en la que no hay síntomas iniciales pero sí desarrollan padecimiento de corazón o riñón. Esta variante todavía es más difícil de diagnosticar.

- ¿Cómo se diagnostica? ¿Cuáles son los principales tratamientos actuales?

Es frecuente encontrar pacientes que presentan síntomas durante más de 10 años, que han ido peregrinando por varios especialistas sin ser diagnosticados.

Una vez que se sospecha la enfermedad el diagnóstico es sencillo. Se puede analizar la actividad de la enzima GLA en sangre. Estos pacientes tienen una actividad muy baja o inexistente. Sin embargo, el diagnóstico definitivo se hace mediante un estudio genético donde se detecta la presencia de una mutación en el gen GLA. Hoy en día este tipo de estudio genético es muy sencillo y relativamente económico.

Cuando se diagnostica a un paciente de Enfermedad de Fabry hay que estudiar a toda su familia, padres, tíos, hermanos, hijos, etc. Ya que seguro que encontramos más casos.

Respecto al tratamiento, hay que afrontarlo desde varios frentes. Primero hay que tratar los síntomas que tenga el paciente, como el dolor, las lesiones de piel, el fallo de corazón o riñón. En segundo lugar hay que tratar la enfermedad en sí, el defecto de la enzima. Hace más de 15 años que se consiguió sintetizar de manera artificial mediante ingeniería genética la enzima que no tienen estos pacientes. Esta enzima se puede infundir mediante administración intravenosa cada 15 días a los pacientes. Con ello se consigue cambiar el curso de la enfermedad, es decir, se consigue detener o enlentecer la evolución de la enfermedad y si se inicia de forma precoz, cuando el paciente todavía no tiene mucho daño en los órganos, se consigue revertir ese daño.

Sin embargo, a día de hoy disponemos de una segunda terapia, la terapia de chaperona, la cual supone un enfoque novedoso que utiliza unas pequeñas moléculas diseñadas para mejorar la actividad residual de la enzima. Tiene la ventaja de que se utiliza vía oral, se toma en forma de pastilla, y ya no es necesario acudir cada 15 días al hospital para recibir la infusión. Además los estudios han mostrado resultados muy buenos, en algunos casos superiores a la terapia enzimática. En Europa está comercializada desde hace más de un año y en España se ha iniciado hace unas semanas.

Cabe destacar que se trata de una terapia personalizada, dirigida a aquellos pacientes cuyo organismo produce una pequeña cantidad de enzima. Hay muchos pacientes de Fabry que no tienen nada de actividad enzimática residual y en ese caso la chaperona no sirve.

- ¿Cuál es la esperanza de vida para los pacientes con enfermedad de Fabry ? ¿Es importante un diagnóstico precoz?

La enfermedad de Fabry sin tratamiento acorta la esperanza de vida en unos 20 años para los varones y 15 años para las mujeres. Por ello la esperanza de vida para un varón con enfermedad de Fabry es de unos 55-60 años y una mujer de unos 70 años. La principal causa de muerte es la patología cardiaca. Los tratamientos que tenemos son más eficaces cuanto menos afectación orgánica tenga el paciente. Por ello es fundamental hacer un diagnóstico precoz e iniciar el tratamiento lo antes posible.

- En los últimos 15 años se han visto pocos avances terapéuticos para los pacientes con enfermedad de Fabry. ¿Cuáles son las últimas novedades terapéuticas?

Desde que aparecieron las terapias de sustitución enzimática intravenosa (hay dos terapias que aparecieron simultáneamente, la agalsidasa alfa y la agalsidasa beta) no se había producido ningún avance terapéutico. Este año se acaba de comercializar en España el tratamiento con migalastat, que es una chaperona de administración oral. Con unos resultados iniciales muy positivos, este tratamiento ha demostrado que, incluso, a nivel de corazón, puede ser más eficaz que el tratamiento intravenoso. Tiene la ventaja añadida de que su administración es oral.

Se sigue investigando con otras moléculas con mecanismos de acción distintos aunque esto todavía tardará un tiempo. En un futuro cercano es posible que veamos combinaciones de varios tratamientos para un mismo paciente asociando terapia enzimática con chaperonas.

- ¿Qué supone disponer ahora de una terapia oral y personalizada para estos pacientes?

Significa una mejora importante desde varias perspectivas. Para el paciente supone una mayor libertad e independencia. Es muy limitante para el paciente tener que acudir cada 15 días al hospital para recibir la infusión intravenosa durante toda su vida. Además suelen ser pacientes jóvenes, en edad laboral o estudiantil, lo que les conlleva pérdida de días de trabajo o de estudio. La infusión tiene efectos secundarios, son pocos, pero a veces aparecen reacciones alérgicas. Todo esto desaparece con la terapia oral. Además supone un ahorro para el sistema sanitario al ahorrarse todo el proceso de la infusión.

Para los profesionales también tiene unas ventajas, especialmente desde el punto de vista cardiovascular. Los principales estudios han mostrado que los pacientes que son susceptibles de ser tratados con migalastat responden a nivel cardiaco mucho mejor que con el tratamiento enzimático, disminuyendo el daño cardiaco más que con la enzima. En el resto de órganos también tiene efectos beneficiosos, similares a la enzima, estabilizando el daño orgánico.

- ¿Cómo es la perspectiva futura de la Enfermedad de Fabry? ¿Y los principales retos?

El principal reto es el diagnostico precoz. En pacientes con hipertrofia ventricular, con enfermedad renal, con dolores articulares y en las extremidades, hay que pensar en la Enfermedad de Fabry e iniciar el proceso diagnóstico.

El tratamiento con migalastat ha llegado para quedarse. Ofrece un futuro muy prometedor y parece que puede cambiar la evolución de la enfermedad. Avanzamos hacia tratamientos individualizados donde habrá pacientes con tratamiento enzimático, otros con chaperonas y otros con combinaciones de ambos. Es posible que en un futuro se pueda llegar a curar la enfermedad mediante terapia génica, aunque a día de hoy todavía está lejos.