La edición genética con Crispr-Cas9

El impulso que supuso el Proyecto Genoma Humano dura hasta hoy. Una de sus consecuencias ha sido la posibilidad de llevar a cabo la llamada «edición genética», que, en esencia, consiste en la modificación de secuencias concretas de ADN. Inicialmente, la secuencia-diana era reconocida por proteínas artificiales, pero la dificultad para diseñar y sintetizar esas proteínas, y para validar su eficacia, hacían que fuera un proceso lento y muy caro. El salto adelante partió de los trabajos de Francisco Mojica, microbiólogo de la Universidad de Alicante, que, en 1993, estudiando las defensas bacterianas frente a los virus, descubrió un sistema que reconocía segmentos de ADN del virus, y los bloqueaba. Denominó a este sistema CRISPR, siglas de la expresión inglesa que describe su estructura y posición en el ADN bacteriano. Años después, en 2012, Jennifer Doudna, de la Universidad de California, en Berkeley, y Emmanuelle Charpentier, de la Universidad de Umea, en Suecia, desarrollaron el modelo: le incorporaron una cadena-guía de ARN que «busca» la secuencia de ADN diana y le añadieron la enzima Cas9, que corta esa secuencia y la elimina. Se convirtió así en una sencilla herramienta fácil de utilizar, rápida y muy barata, para modificar segmentos de la cadena de ADN.

El nuevo procedimiento ha sido inmediatamente adoptado y ampliamente utilizado en diversos campos y con distintos fines. Jennifer Doudna está recogiendo una lista de las criaturas modificadas por este sistema: hoy la lista tiene tres docenas de entradas, que van desde parásitos causantes de enfermedades a cerdos de raza enana, arroz y trigo resistentes a las plagas o naranjas ricas en vitaminas. Y se está estudiando su aplicación en la clínica humana para corregir defectos en los genes mitocondriales y en «células somáticas» (es decir, las que no están implicadas en la producción de óvulos y de espermatozoides).

El problema se plantea, por las implicaciones éticas que presenta, precisamente en su aplicación a embriones humanos, porque en ese estadio no se han separado aún las estirpes que darán lugar a las células sexuales. Porque la cosa es algo más complicada que el simple «copia y pega»: el grupo chino mencionado al principio aplicó esta técnica a 86 embriones con un gen de hemoglobina defectuoso; sobrevivieron 71, de los cuales se examinaron 54: sólo en 28 de ellos se había logrado «cortar» el gen defectuoso, y en apenas 11 se había logrado implantar el gen sano. La manipulación, además, generó diferentes alteraciones no deseadas en otros puntos del ADN, y, como el propio Huang reconoce, «si hubiéramos analizado todo el genoma, habríamos encontrado más».

Son estos malos resultados los que muestran que es aún prematuro utilizar esta técnica en embriones humanos, pues la consecuencia lógica es que las modificaciones aleatorias provocadas, de resultados imprevisibles, se transmitirían a la línea germinal y afectarían a toda la descendencia. Pero no se trata sólo de trabajos con embriones humanos. Doudna ha confesado que sus preocupaciones comenzaron cuando asistió a la presentación de un trabajo en el que se diseñó un virus para introducir CRISPR-Cas9 en ratones. Los ratones aspiraron el virus, permitiendo al sistema CRISPR originar mutaciones y crear un modelo para cáncer de pulmón humano. «Parecía increíblemente aterrador -dice- que pudieras tener estudiantes trabajando con una cosa así. Cualquier pequeño error en el diseño de la guía de ARN podría resultar en una CRISPR que actuara también en los pulmones humanos. Es importante que la gente comprenda lo que este procedimiento podría provocar».

Andrea Ventura, investigador del Memorial Sloan Kettering Cancer Center de Nueva York y uno de los autores de ese trabajo en ratones, dice que su laboratorio extremó las medidas de seguridad: las secuencias-guía fueron diseñadas para dirigirse a regiones del genoma que son exclusivas de los ratones, y los virus fueron desactivados de manera que no pudieran replicarse. Pero reconoce que es importante anticipar incluso los riesgos más remotos. «Las guías no están diseñadas para cortar el genoma humano, pero nunca se sabe. No es muy probable, pero debemos considerar esa posibilidad».

Por estas razones, Doudna convocó el año pasado una reunión de científicos, expertos en bioética y juristas, de la que resultó la solicitud de una moratoria para la aplicación a de CRISPR-Cas9 en humanos mientras no se hayan resuelto toda esta serie de dificultades teóricas y prácticas. Queda mucho camino por recorrer hasta que se pueda recurrir a esta técnica para modificar el ADN en seres humanos con la seguridad exigible.

El proyecto que pretende llevar a cabo el Reino Unido, además, es comparable en ciertos aspectos con el realizado en China, pero se diferencia también en algún aspecto que a los expertos en bioética no les parece indiferente: mientras que el equipo chino utilizó para su estudio embriones triploides (es decir, con una dotación cromosómica que no es la de nuestra especie; no es, por lo tanto, una forma germinante de vida humana), el Francis Crick Institute se propone editar el genoma de hasta 90 embriones viables, perfectamente sanos y de menos de una semana de vida, que simplemente son desechados por los laboratorios por «superpoblación». El estudio consistirá en ir retirando cada uno de cuatro genes que se consideran fundamentales para el desarrollo en ese momento de la vida, y observar qué cambios se producen para deducir la función que ejercen en el embrión no manipulado. Se alega el alto beneficio que se obtendrá con ese conocimiento, pero se olvida que, cuando en Medicina se sopesan riesgos y beneficios, el beneficio debe recaer, en primer lugar, en el mismo «paciente» que corre ese riesgo. No parece que ése vaya a ser el caso.

(1) Protein Cell 2015, 6:363-372